El origen de la Confederación se remonta a la situación confusa que Perú vivió en 1833, ante el fracaso del presidente Agustín Gamarra (1829-1833) en su intento de anexión de Ecuador y Bolivia en 1829. La crisis interna que le siguió fue aprovechada por Orbegoso para tomar el mando y solicitar de Santa Cruz la ayuda para eliminar a su opositor, el caudillo rebelde Felipe Santiago de Salaverry, que fue derrotado por Santa Cruz en Socabaya (1836). A partir de este momento, se iniciaron los trámites de la unión de ambos países andinos. Tras la celebración de asambleas regionales previas, el 9 de mayo de 1837 se llegó al Pacto de Tacna, en el cual se estableció la organización política del nuevo Estado, que quedaba dividido en tres repúblicas confederadas: Norte peruano, gobernada por Orbegoso; Sur peruano, gobernada por Juan Pío de Tristán y Moscoso, y Bolivia, gobernada por José Miguel Velasco. El poder ejecutivo de la Confederación correspondería al protector, Santa Cruz, elegido para un periodo prorrogable de diez años. El acuerdo se encontró con la oposición de Argentina y Chile, estados ambos que declararon la guerra a la Confederación. Detrás de todo ello estaban los conflictos de Tarija, entre Argentina y Bolivia, y la disputa entre los puertos de Valparaíso y Callao, además de la propia oposición interna. Aunque Santa Cruz intentó negociar la paz, y pese a vencer a los argentinos (1838), fue derrotado en la decisiva batalla de Yungay (1839). La Confederación se disolvió y Santa Cruz se exilió.